İmmunsupresif İlaçlar

Bağışıklık Sistemini Baskılayan İlaçlar

Vücudumuzun yapıtaşı olan hücreler  bağışıklık sistemi tarafından tanınmayı sağlayan antijen adı verilen  yüzey  belirteçlerine sahiptir.  Bağışıklık sistemi bu antijenleri tanır ve vücudumuza ait olan hücrelere karşı savaşmaz. Vücuda dışardan giren bir hücre ise farklı antijenler barındırdığından yabancı olan antijenler bağışıklık sistemini harekete geçirir. Bağışıklık sistemi yabancı gördüğü bir mikroba karşı savaştığı gibi nakledilen böbreği de yabancı görebilir ve ona karşı koyar. İşte bu aktivasyonu en aza indirmek için bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçlar(immunsupresyon ilaçları) kullanılır. Vücut yabancı organı hiçbir zaman unutmayacağı için bu ilaçları organ yaşadığı müddetçe kullanmak gerekir.

İlk olarak kullanılmaya başlanan ilaçlar steroidler ve siklosporin olmuştur. Bu ikili tedavi dönemde böbrek nakli sonrası %50 lerde başarı oranları olmuştur. 90'lı yıllarda Mychophenolate Mopheteil ilacının bulunması ve üçlü tedaviye başlanması ile Böbrek naklinin başarısı hızla gelişmiştir. O günlerden bugüne gelindiğinde ne kadar çok ilaç seçeneği geliştiği ve tecrübenin ne kadar arttığı aşağıdaki ilaç listesinden de anlaşılabilir. Bugün için bağıklık sistemi baskılayıcı ilaçların gelişmesi ve nakil sonrası takip tecübesindeki artış %95 – 98 gibi yüksek başarı oranlarını sağlayabilmektedir.

Bu grupta kullandığımız farklı mekanizmalarla  etki eden birçok  ilaç vardır. Tedavi dönemi esas olarak ikiye ayrılır. İndüksiyon (başlangıç) evresinde nakilden hemen sonra bir haftalık süre içinde güçlü bir şekilde bağışıklık sistemi  baskılanır. İdame döneminde ise yeterli doz üçlü ilaç tedavisi sürekli olarak kullanılır. Ayrıca rejeksiyon denilen organ reddi döneminde de farklı alternatif tedaviler uygulanır.

İndüksiyon(Başlangıçta) kullanılan İlaçlar

1.     İnflamasyonun inhibisyonu

·         Prednisolone (Decort, Deltacortil)

2.     İnterlökin-2 reseptör inhibitörleri

·         Basiliximab       (Simulect)

3.     CD3 reseptör blokörü

·         OKT3

4.     Anti-lenfosit immunglobulinler

·         Antitimosit globulin (ATG)

·         Antilenfositik globülin (ALG)

Rejeksiyon Tedavisinde kullanılan ilaçlar

-          Metilprednizolon

-          Antilenfosit Globulin

-          Antitimosit Globulin

-          Orthoclone OKT3

-          Kortikosteroidler (Prednisolone)

 

İdame dönem ilaçları etki mekanizmalarına göre:

  1. İnflamasyon İnhibisyonu

·         Prednisolone (Decort, Deltakortil)

  1. Sitokin transkripsiyonu inhibisyonu (kalsinörin inhibitörleri)

·         Siklosporin (Sandimmun, Neoral)

            ·         Tacrolimus (Prograf)

  1. Nükleotid sentezi inhibisyonu

·         Azatiopürin (artık pek kullanılmıyor)

·         Mychophenolate Mopheteil (Cellcept)

·         Mycophenolic asit (Myfortic)

  1. Büyüme faktörü sinyal transdüksiyonu inhibisyonu

·         Sirolimus (Rapamune)

.         Erolimus (Certican)

Bu 4 grup ilaç genelde üçlü kombinasyonlar şeklinde kullanılır. Bu sayede daha düşük doz, daha az yan etki ve daha yüksek immunsupresif etki sağlanır. Organ reddi genelde ilk bir yıl içinde gözlenir. Özellikle ilk altı ay çok önemlidir. İlk başlarda yüksek dozlarda kullanılan bu ilaçların dozları giderek azaltılır.

 Steroidler (prednizolon)

    Başlangıçta damardan verilen steroid tedavisi taburculuk sonrası ağızdan alınan tabletler ile devam eder. Barsaklardan  hızla emilip yaklaşık 1-3 saat sonra kanda pik seviyeye ulaşır. Antiinflamatuar ve immunsupresif etkilidirler. Karaciğerde metabolize olarak prednizon prednizolona dönüşür. Yarı ömrü kısadır. Prednizon 60 dk prednizolon 200 dakika. Karaciğer yetmezliğinde bu ömür uzar. Bazı ilaçların kullanımında ise (fenitoin/rifampisin gibi) yarı ömür kısalır. T hücre proliferasyonunu ve İL 2 üretimini, İL 1ve 6 geninin makrofajlarda üretimini  bloke ederler. Monositlerin inflamasyon bölgesine gelmesini bloke ederler. Steroidleri organ reddini önlemek için ömür boyu kullanmak gerekebilir.  Normalde böbrek üstü bezinden üretilen steroidler vücudun normal fonksiyonları için gereklidirler.  Kanda en yüksek düzey sabahın erken saatleridir. Bu yüzden normal ritmi bozmamak için  ilaç erken saatte alınmalıdır. İlk başlarda yüksek doz olarak başlanır ve giderek dozları azaltılır. Mide asit salgısını arttırdıkları için aç karna alınmamaları iyi olur. Aniden ilacın kesilmesiyle kendi ürettiğimiz steroid yetersiz kalır ve yoksunluk belirtileri ortaya çıkar. Kan düzeyini takip etmeye gerek yoktur.

Yan etkileri:Enfeksiyona karşı yatkınlık, yara iyileşmesinde bozulma, santral sinir sitemi etkileri (başağrısı güçsüzlük, depresyon vs..) kan şekerinde yükselme (diabet),  kemik erimesi, kırıklara yatkınlık, vücut yağ dağılımında değişme (aydede yüz, ensede kalınlaşma), kan basıncında artma, kaslarda güçsüzlük,  kıllanmada artış, sivilce, iştah artışı ve kilo alımı, gastrit, ülser gibi mide barsak şikayetleri ve katarakt gibi yan etkiler görülebilir. Ancak iki ucu keskin bıçak olan steroidlerin diğer ilaçlarla kombine kullanılabilme ve nakledilen organ üzerine direkt toksik etkisinin olmaması gibi faydaları da vardır. Ayrıca bu yan etkiler uzun süreli ve yüksek doz kullanımda daha sık görülürler. Oysa ki giderek azaltılan kullanım şeması ve bazı önlemlerle yan etki sıklığı oldukça azdır.

Siklosporin (sandimmun/neoral):

    Oral (ağızdan) kullanılır. Önceleri kullanılan sandimmun formu barsaklardan kana geçişde çok kolay etkilendiği için son yıllarda besinlerden daha az etkilenen başka bir formda(sandimmun neoral) piyasa sürülmüştür . T hücreleri baskılayan ve kombine tedavide kullanılan bir ajandır. Karaciğer yetmezliği gibi durumlarda dozu iyi ayarlanmalıdır. İlaç düzeyi için en ideal zaman ağızdan alındıktan sonraki 2 . saattir. Sabah akşam alınan siklosporin saatlerine çok dikkat etmek gerekir. İlk başta haftada iki kez bakılan kan düzeyi altı aydan sonra ayda bir kez bakılır. Bir çok ilaçla etkileşime geçtiği için yeni bir ilaca başlamadan önce mutlaka doktorunuzla görüşünüz.

Yan etkileri:Yüksek dozlarda böbreğe ve karaciğere toksik etkilidir. Bu etkisi doz azaltıldığında geri döner. Ellerde uyuşma ve titreme , kas güçsüzlüğü, sıcağa hassasiyet, kan basıncında yükselme, dişeti kalınlaşması, kıllanmada artış, kolesterol yüksekliği, ishal-kusma- bulantı ve başağrısı gibi yan etkiler yapabilir. Yan etkiler ilaç dozu azaltılınca azalır yada kaybolur.

Tacrolimus (prograf):

    Bu ilaç da T hücreleri baskılar. Ancak siklosporinden çok daha etkin bir ilaçtır. Sabah akşam alınan ilaç için uygun kan düzeyi bir sonraki ilacı almadan hemen önceki dönemdir.

Yan etkileri: Siklosporine benzer yan etkileri vardır. Ancak kan şekerini yükseltici etkisi çok daha fazladır. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk, ellerde ayaklarda uyuşukluk karıncalanma- titreme, yüksek tansiyon, uyku düzensizliği, başağrısı en sık yan etkileridir. Bu yan etkiler doz azaltıldığında ortadan kaybolabilir yada hafifleyebilir. Tedavi protokolünde sikloporin ve tacrolimus arasında değişimlere gidilebilir. Ancak ikisi bir arada asla kullanılmaz. Yine pekçok ilaçla etkileşime geçtiği için doktorunuzla görüşmeden herhangi bir ilaç başlamayınız.

Mycophenolate (cellcept):

    DNA sentezini baskılayarak hücre çoğalmasını (özellikle lenfositlerin) engelleyen antiproliferatif bir ajandır. Eskiden kullanılan azotiopürinden daha az yan etkisi ve daha etkin olması sebebiyle kombine tedavilerde günümüzde popüler olmuş bir ajandır.  Siklosporinle birlikte kullanıldığında kan düzeyi azalır. Gebelikte kullanımı güvenli değildir.

Yan etkileri:Bulantı, kusma, ishal, ülser gibi yan etkileri vardır. En önemli yan etkisi kemik iliği baskılamasına bağlı lenfosit (beyazküre=WBC) sayısında azalmadır. Trombosit ve eritrosit(kırmızı küre) sayısında da azalmaya yol açar. Günlük doz sabah akşam alınan 1000mg tabletler şeklindedir. Kan düzeyine bakmaya gerek yoktur. Ancak kan sayımlarıyla lenfosit sayısı takip edilmelidir. Özellikle bu yan etkisi nedeniyle enfeksiyonlara karşı uyanık olunmalıdır.

Azotiopürin

    Bu alanda ilk kullanılan ajandır. DNA-RNA sentezini bloke eder. Lenfosit çoğalmasını ve İL 2 sentezini bloke eder. Karaciğerde aktif hale gelmeden katabolize (yıkım) olur. İki yolla yıkıma uğradıktan sonra.merkaptopürin ve tiosiyanik aside dönüşür. Merkaptopürin katabolizmasında ksantin oksidaz isimli bir enzimi kullanılır. Bu yüzden beraberinde allopürinol gibi ksantin oksidaz inhibitörü kullanılıyorsa azotipurin dozu %25-50 azaltılmalıdır. İnakif olan metabolitleri idrarla atılır. Bu yüzden böbrek yetmezliği durumunda dozu azaltmaya gerek yoktur.. Günde bir defa alınır. Kanda düzeyi bakılarak doz ayarlamasına gerek yoktur. Lökosit sayımına göre dozu ayarlanır. Özellikle ilk bir ay haftalık kan sayımlarını yapmak önemlidir

Yan etkileri:Özellikle nakilden sonraki ilk dönemde lökosit sayısı iyi takip edilmeli ve lökopeni gelişirse dozu azatılmalıdır. Siklosporin ve steroid ile kombine edildiğinde dozu azaltılmalıdır. En önemli yan etkisi kemik iliği depresyonudur.  Sıklıkla lökopeni daha az olarak ta anemi ve trombositopeni yapar. Lökosit sayısı 3000 in altına düşerse dozu azaltılmalıdır. Megaloblastik anemi geliştiği de görülmüştür.  Nadir de olsa karaciğer fonksiyonlarını bozar. Saçlarda dökülme yapabilir. Mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber diğer ajanlarla tedavi olanlarla karşılaştırıldığında yassı hücreli kanser riskinde artma olduğu gözlemlenmiştir.. Hepatit ve kolestaza yol açabilir. Bu etkisi genellikle geçicidir. Çok nadiren pankreatite yol açabilir. Günümüzde yerini mycophenolata bırakmıştır.

Sirolimus (rapumen), erolimus (certican):

    Lenfositlerin aktive olup çoğalmasını sağlayan sinyal sistemini bloke ederler. Sirolimus günde bir kez alınır ve ilaç düzeyi 24 saat sonra bir sonraki dozu almadan hemen önce alınan kan ile bakılır. Kalsinörin inhibitörleriyle benzer etkiye sahip oldukları için yan etkiyi azaltmak için birlikte kullanılabilirler. Böbreğe toksik etkili değildirler. Erolimusun yarı ömrü sirolimustan daha kısadır. Gebelikte kullanımı güvenli değildir.

Yan etkileri:Lökopeni, trombositopeni, ağızda yaralar, ciltte egzama gibi dermatit, yara iyileşmesinde gecikme, kolesterol yüksekliği, nadiren pnömoni, kan şekerinde yükselme gibi yan etkiler görülür. Geçmeyen ağız yaralarında mutlaka herpes enfeksiyonu akla gelmelidir. Tümör büyüme faktörünü de baskıladığı için antikanser ajan olarak da bilinirler.

Lenfoglobulinler (antilenfosit globülin, antitimosit globülin):

    ALG ve ATG akyuvarlara bağlanarak bunları yok eden poliklonal antikorlardır.  Çok güçlü etkileri olduğu için kısa süreli olarak organ reddi düşünülen durumlarda kullanılırlar. 4-10 gün süreyle damardan verilerek kullanılır. Alerjik reaksiyon nedeniyle öncesinde antihistaminik uygulanır.

Yan etkileri:Bulantı-kusma-ishal, nefes darlığı, ateş titreme döküntülerle seyreden serum hastalığı, lökosit ve trombosit sayısında azalma, kanamaya eğilim gibi yan etkileri vardır. Alerjik reaksiyon gelişebilir. Uzun süreli yada tekrarlayan kullanımlarda lenfomaya sebep olabilirler.

 

OKT 3 (muromonab-CD 3):

    Sadece T hücrelere bağlanan ve akut redde kısa süreli kullanılan bir monoklonal antikordur. 5-14 gün süresince günde bir kez damardan verilir.  Nefes darlığı, bulantı-kusma-ishal, ateş, titreme, kalp hızında artış, başağrısı,  menenjit, akciğerde su toplama gibi yan etkiler görülebilir. Beraberinde steroid, antihistaminik ilaçlar ve parasetamol verilerek yan etkileri azaltılabilir.

Basiliximab (simulect) ve dacluzimab (zenapax):

    Sadece aktif T hücrelerde bulunan İL 2 reseptörüne bağlanan monoklonal antikorlardır. Akut rejeksiyonun tedavisinde değil önlenmesinde kullanılırlar. Yarı ömürleri 7 günden uzundur. Ameliyattan hemen önce ve ameliyattan sonraki dördüncü gün olmak üzere toplamda iki doz halinde verilir.

Yan etkileri:Belirgin yan etkileri yoktur. Anafilaksi (şiddetli alerjik reaksiyon) ve ilk doz reaksiyonları basiliximabda görülürken dacluzimabda pek gözlenmez.

 

Doç.Dr.Barış Akin
Böbrek Nakli Uzmanı